Što je CBG? Što je kanabigerol (CBG)?

Kanabis se koristi tisućama godina zbog mnogih mogućnosti koje biljka nudi. Tek u novije vrijeme znanstvenici počinju poklanjati kanabinoidima i njihovim potomcima pažnju kakvu zaslužuju. Mehanizmi molekula bili su nerazriješena misterija sve dok nisu otkriveni tetrahidrokanabinol (THC) i prvi kanabinoidni receptor, CB1, praćeni endokanabinoidima, anandamidima (arahidonoiletanolamid, AEA) i 2-arahidonoilglicerolom (2-AG). AEA, 2-AG i CB receptore su grupirali i klasificirali fiziolozi u endokanabinoidnom sustavu (ECS).

ECS je složena mreža neurotransmitera i receptora koji zajedno rade na signalizaciji i prenosu informacija po cijelom tijelu. Moduliraju osnovne neurovegetativne funkcije i pomažu u održavanju homeostaze tijela. AEA je najčešće toničko signalno sredstvo za ECS i regulira sinaptičke transmisije, dok 2-AG djeluje kao fazni aktivator signala u depolarizaciji neurona i posrednik sinaptičke plastičnosti.

Fitokanabinoidi su terpenofenolni spojevi koji se prirodno javljaju u biljkama kanabisa. Među njima nisu samo psihoaktivni tetrahidrokanabinol (THC), već i nekoliko ne-psihoaktivnih molekula poput kanabidiola (CBD), kanabinola (CBN), kanabigerola (CBG), kanabikromena (CBC) i mnogih drugih. Molekule tipa CBG prirodni su prekursori kanabinoida i pokazale su, kroz nekoliko neovisnih studija, da imaju terapijska svojstva i stoga su obećavajuće sredstvo u razvoju trenutnih terapija za širok raspon poremećaja. Odlučni smo izvijestiti znanstvenu zajednicu o najnovijim dostignućima u istraživanju svojstava i terapijskih sposobnosti CBG-a.

Fitokanabinoidi i sintetski nadomjesci

Izolacija CBG-a prvi put je otkrivena 1964. godine kada je Y. Gaony izvijestio o strukturi i dijelovima sinteze mnogih kanabinoida, uključujući CBG. Iako je CBG zastupljen u većini vrsta kanabisa (iako samo u relativno malim količinama), istraživači su koncentrirali svoju energiju na istaknutije kanabinoide, THC i CBD. Za razliku od prirodno prisutnih kanabinoida, posljednjih desetljeća izumljeni su sintetski spojevi nadahnuti kanabinoidi, koji su postali vodeći lijekovi na farmaceutskom tržištu. Neki od tih kemijski modificiranih kanabinoida nemaju psihoaktivne učinke koje THC ima, ali istovremeno imaju neka terapijska svojstva već poznatih kanabinoida. Važno je naglasiti da sintetički lijekovi često imaju loše nuspojave, zbog ostataka otapala. Budući da se bavimo vrlo novim spojevima, nuspojave mogu biti drastične i, u ekstremnim slučajevima, fatalne. Suprotno tome, kanabinoidi, koji se koriste u rekreacijske svrhe i s terapeutskim učinkom, djeluju nevjerojatno dugo - a niti jedan slučaj opasan po život nije zabilježen.

Fitokanabinoidi poput CBD, CBN i CBG sadrže većinu terapijskih učinaka THC-a, a da nisu psihoaktivni. Pokazalo se da su ovi kanabinoidi učinkoviti protiv sve većeg broja bolesti i stanja. Iako se vide pozitivni rezultati, liječenje je za populaciju vrlo ograničeno. Nadalje, iako se mnogim znanstvenim i medicinskim studijama koristi CBD, CBG se još ne koristi, jer se ispituje i testira.

Biokemija iza CBG-a

Kao što smo prije spomenuli, CBG je prvi izolirao Y. Gaoni, 1964. godine, kada je uspio pokazati strukturu i dijelove sinteze mnogih kanabinoida, uključujući CBG. CBG je terpenofenolni spoj i, poput mnogih drugih kanabinoida, može se podijeliti u tri različita dijela. Komponente ne samo da imaju različita kemijska i farmaceutska svojstva, već također utječu na apsorpcijski potencijal molekula na različite načine. Hidrofilni dio predstavljen je fenolnim prstenom za koji se vjeruje da nosi antibakterijska i antimikrobna svojstva kanabinoida. Prsten je povezan s dva lipofilna lanca na svakom od njihovih dijagonalnih krajeva. Jedan je n-alkilni lanac, dok je drugi predstavljen terpenskom funkcijom koja sadrži terapeutske moći i čini se da je povezana s mnogim medicinskim svojstvima CBG-a. Sa dva lipofilna dijela, CBG se, kao i ostali kanabinoidi, vrlo teško rastvara u vodi, dok se vrlo lako apsorbira u staničnim membranama i tkivima.

Kao što već znate, CBG je prirodni prekursor THC-a, CBD-a i CBN-a. Fenolni ostaci CBG-a vjerojatno nastaju poliktidnom metodom, gdje triketna kiselina može snositi dio odgovornosti. Njegova ciklizacija dovodi do olitoinske kiseline koja se pretvara u C-acilat geranil-difosfata, temeljen na CBGa sintazi. Oblik karboksilne kiseline ovog fitokanabinoida, kanabigerolne kiseline (CBGa), vrlo je važan za sintezu ostalih fitokanabinoida, a upravo je taj kemijski oblik koji imaju fitokanabinoidi kada su u svježim biljkama kanabisa. Odgovarajući kanabinoidi nakon toga se apsorbiraju dekarboksilacijom (toplinom) (slika 1). Konverzija iz CBG kiseline u THC, CBD i CBN kiselinu također je katalizirana od strane specifičnih enzima, a naziva se THC, CBD i CBN kiselina sintaza.

CBG i njegovi terapijski učinci

Unatoč činjenici da je provedeno relativno malo dubinskih studija CBG-a, postoje dokazi o farmakološkom djelovanju na više ciljeva. Pokazalo se da CBG ima relativno slabe agonističke učinke na CB1 (Ki 440 nM) i CB2 (Ki 337 nM), što objašnjava ne-psihotropna svojstva molekule. Međutim, utječe na ton endokanabinoida sprečavajući eskalaciju AEA, a time i više razine AEA. Starije studije ukazuju na CBG kao na inhibitor eskalacije gama aminobuterne kiseline (GABA), u nizu pripadnosti koje su usporedive ili superiorne u odnosu na THC ili CBD, što može objasniti njegova svojstva protiv anksioznosti i opuštanja mišića. 1991. Evans i njegovi kolege otkrili su da CBG nudi analgetičke i antiaritmičke učinke, blokirajući aktivnost lipoksigenaze i smanjujući tako rizik od upale u širem obimu od uobičajenih lijekova. CBG se također pokazao korisnim kao antidepresivi i antihipertenzivi na glodavcima. Većina spomenutih učinaka posreduje se njihovom snažnom aktivnošću kao agonista β-adrenoreceptora i njihovim umjerenim vodljivim uvjetima vezanja na 2-HT5A. Nadalje, CBG inhibira proliferaciju keratinocita, što sugerira da je koristan kod psorijaze, a u kombinaciji s relativno snažnim antagonistom TRPM1, smatra se da dovodi do mogućnosti ublažavanja raka prostate i boli u mjehuru. Nedavno se pokazalo da je CBG učinkovita citotoksična molekula u humanom epitelioidnom karcinomu, kao i drugi najučinkovitiji fitokanabinoid, neposredno nakon CBD-a, protiv raka dojke. Također se pokazalo da CBG ima antibakterijska i antimikrobna svojstva (uključujući stafilokokus aureus otporan na meticilin, MRSA), da ima umjerena protugljivična djelovanja.

Brojne studije pokazale su dokaze o pojačanom učinku CBG-a kada je povezan s terpenoidima. Terpenoidi su vrlo snažni i mogu utjecati na ponašanje životinja i ljudi ako se samo malo udišu zrakom. Oni pokazuju jedinstvene terapeutske učinke koji mogu pridonijeti mnogim ljekovitim učincima koje ekstrakt kanabisa ima. Primjerice, pokazalo se da limonen sinergira i s CBG-om i s CBD-om promičući apoptozu u stanicama raka dojke, dok mircen, terponid koji je poznat iz hmelja, sinergira s CBG-om i CBD-om inhibirajući karcinogenezu jetre induciranu aflatoksinom. Linalool, terpenoid poznat iz lavande, čini se da djeluje s CBD-om i CBG-om u liječenju anksioznosti. Nadalje, pokazalo se da CBC i CBG imaju suradnička svojstva u suradnji s terpenoidom, kariofilen oksidom, koji je prirodno prisutan u matičnjaku, kao fungicid i s učinkom sličnim komercijalnim fungicidima kao što su sulkonazol i ciklopiroksolamin. Pokazalo se da CBGa sinergira s terpenoidima matičnjaka, jer CBGa drži insekte podalje i osigurava da se biljka ne jede, što sugerira da CBGa može biti obećavajuća alternativa zaštiti usjeva i povrća od insekata i parazita.

perspektive

CBG je pokazao obećavajuće rezultate u mnogim tretmanima. Nažalost, CBG s relativno niskom koncentracijom u biljci, što rezultira terapijskom primjenom CBG ulja, bit će ograničena količinom spoja dobivenog biljnom ekstrakcijom.

Međutim, nedavni oplemenjivački rad pokazao je da kemotip tvorbe kanabisa - uz nedostatak enzima koji su niže na kraju - sadržaj fitokanabinoida iznosi 100% CBG. Nakon 9 godina napornog rada i uzgojnih programa, Endoca je kreirala CBG ulje i 99% CBG izolaciju. Kako je rečeno, potrebno je više studija i studija prije nego se potvrdi i utvrdi širok spektar terapijskih svojstava koja CBG ulje sadrži.

Bibliografija (izvori reference)

DEVANE, W. i sur. Određivanje mozga štakora i karakterizacija kanabinoidnog receptora u mozgu štakora. Mol. Pharmacol. 34, 605–613 (1988).
Devane, W. i sur. Izolacija i struktura sastavnog dijela mozga koji se veže za kanabinoidni receptor. Znanost (80-.). 258, 1946-1949 (1992).
Mechoulam, R. i sur. Identifikacija prisutna u očima crijeva koja se veže za kanabinoidne receptore. 50, 83–90 (1995).
Pertwee, RG & Ross, RA Kanabinoidni receptori i njihovi ligandi. Prostaglandini Leukot Essent masti. Kiseline 66, 101–121 (2002).
Russo, EB Klinički nedostatak endokkanabinoida preispitan: Trenutno istraživanje podržava teoriju o migreni, fibromijalgiji, iritabilnom crijevu i drugim sindromima otpornim na liječenje. Cannabis Cannabinoid Res. 1, 154–165 (2016).
Mahmoud, A. Marihuana i kanabinoidi. (Humana Press, 2007).
Russo, EB Taming THC: Potencijalna sinergija kanabisa i fitokanabinoid-terpenoidni učinci. Br. J. Pharmacol. 163, 1344–1364 (2011).
Turner, SE, Williams, CM, Iversen, L. & Whalley, BJ Molekularna farmakologija fitokanabinoida. (2017.). doi: 10.1007 / 978-3-319-45541-9
Gaoni, Y. i Mechoulam, R. Izolacija, struktura i djelomična sinteza aktivnog sastojka hašiša. J. Am. Chem. Soc 86, 1646–1647 (1964).
Mbvundula, EC, Rainsford, KD & Bunning, RA Kanabinoidi u boli i upali. Inflammopharmacology 12, 99–114 (2004).
Iseger, TA i Bossong, MG Sustavni pregled antipsihotičkih svojstava kanabidiola u ljudi. Shizofrenija Rez. 162, 153–161 (2015).
Devinsky, O. i sur. Kanabidiol: Farmakologija i potencijalna terapijska uloga u epilepsiji i drugim neuropsihijatrijskim poremećajima. Epilepsija 55, 791–802 (2014).
Elsohly, MA, Radwan, MM, Gul, W., Chandra, S. i Galal, A. Fitokanabinoidi. 103, (2017).
Pertwee, RG Endocannabinoidi. (Springer US, 2015).
Leo, A., Russo, E. i Elia, M. Kanabidiol i epilepsija: Obrazloženje i terapijski potencijal. Pharmacol. Rez. 107, 85–92 (2016).
Whiting, PF i sur. Kanabinoidi za medicinsku upotrebu: sustavni pregled i metaanaliza. Jama 313, 2456–2473 (2015).
Wierzbicki, AS Rimonabant: Inhibicija endokanabinoida za metabolički sindrom. Int. J. Clin. Pract. 60, 1697–1706 (2006).
Tai, S. i Fantegrossi, WE Sintetički kanabinoidi: farmakologija, učinci na ponašanje i potencijal zlostavljanja. Curr Addict Rep. 1, 129–136 (2014).
Gurney, S., Scott, K., Kacinko, S., Presley, B. i Logan, B. Farmakologija, toksikologija i štetni učinci sintetičkih kanabinoidnih lijekova. Forenzički znanstveni vlč. 26, 53–78 (2014).
Moreira, FA i Crippa, JAS Psihijatrijske nuspojave rimonabanta. Vlč. Grudnjaci. Psihijatar. 31, 145–53 (2009).
Rosenthal, E. i Kubby, S. Zašto bi Mariju trebao biti legalan. (Running press, London, 1996).
Appendino, G. i sur. Antibakterijski kanabinoidi iz Cannabis sativa ?: Struktura - Studija aktivnosti. J. Nat. Prod. 71, 1427–1430 (2008).
Fellermeier, M. i Zenk, MH Prenilacija maslinotolata konopljinom transferazom daje kanabigerolnu kiselinu, preteču tetrahidrokanabinola. FEBS Lako. 427, 283-285 (1998).
Zirpel, B., Stehle, F. i Kayser, O. Proizvodnja 9-tetrahidrokanabinolne kiseline iz kanabigerolne kiseline cijelim stanicama Pichia (Komagataella) pastoris koja eksprimira sintazu 9-tetrahidrokanabinolene kiseline iz Cannabis sativa l. Biotehnol . Lako. 37, 1869–1875 (2015).
Gauson, LA i sur. Kanabigerol se zadržava kao djelomični agonist i na CB1 i na CB2 receptorima. Simp. Kanabinoidi 26. lipnja-1. srpnja 206 (2007).
Banebjee, SP, Mechoulam, S. i Snydeji, H. Kanabinoidi: utjecaj na unos neurotransmitera Utjecaj na sinaptosom mozga štakora. J. Pharmacol. Isk. Ter. 194, 74–81 (1975).
Kargmanss, S., Prasitn, P. i Evans, JF Translokacija HL-60 stanične 5-lipoksigenaze. (1991.).
Milman, G. i sur. N-arachidonoil L-serin, endokanabinoidni sastavni dio mozga s vazodilatatornim svojstvima. PNAS 103, 2428–2433 (2006).
Evelyn, A., Formukong, A., Evans, T. i Evans, FJ Inhibicija kataleptičkog učinka tetrahidrobannabinola drugim sastojcima kanabisa Sativa L. Jo. Pharm. Pharmacol. 40, 132-134 (1985).
Cascio, MG, Gauson, LA, Stevenson, LA, Ross, RA i Pertwee, RG Dokaz da je biljni kanabinoid kanabigerol vrlo moćan? 2-adrenoceptor agonist i umjereno moćan antagonist 5HT 1A receptora. Br. J. Pharmacol. 159, 129–141 (2010).
Wilkinson, JD & Williamson, EM Kanabinoidi inhibiraju proliferaciju humanih keratinocita putem mehanizma koji nije CB1 / CB2 i imaju potencijalnu terapijsku vrijednost u liječenju psorijaze. J. Dermatol. Sci. 45, 87–92 (2007).
Ortar, G. i sur. (-) - Meritilaminski derivati kao moćni i selektivni antagonisti kanala melastatina tipa-8 (TRPM8) prolaznih receptora. Bioorganski med. Chem. Leti. 20, 2729–2732 (2010).
Mukerji, G., Yiangou, Y., Agarwal, SK & Anand, P. Prolazni potencijal vaniloidnog receptora podtipa 1 u sindromu bolnog mjehura i njegova korelacija s boli. J. Urol. 176, 797–801 (2006).
SH1, B. i sur. Borov trifluorid eterat na silika-A modificiranom reagensu Lewisove kiseline (VII). Antitumorsko djelovanje kanabigerola protiv stanica ljudskog oralnog epiteloidnog karcinoma. Arch Pharm Res. 21, 353–356 (1998).
Ligresti, A. i sur. Antitumorsko djelovanje biljnih kanabinoida s naglaskom na učinak kanabidiola na karcinom dojke kod ljudi. J. Pharmacol. Exp. Ter. 318, 1375–1387 (2006).
Eisohly, HN, Turner, CE, Clark, AM i Eisohly, MA Sinteza i antimikrobne aktivnosti određenih spojeva s kanabikromenom i kanabigerolom. J. Pharm. Sci. 71, 1319-1323 (1982).
Petrocellis, L. i sur. Učinak kanabinoida i ekstrakta kanabisa obogaćenog kanabinoidom na TRP kanale i metaboličke enzime endokanabinoida. Br. J. Pharmacol. 163, 1479–1494 (2011).
DM, V. i sur. Faza I i farmakokinetička studija D-limonena kod bolesnika s uznapredovalim karcinomom. Odbor za klinička ispitivanja faze I / II. Faze istraživanja raka. Farmakohemijska karcinoma. 42, 111–117 (1998).
De-oliveira, ACAX, Ribeiro-pinto, LF, Otto, SS i Gonc, A. Indukcija monooksigenaza jetre pomoću i-mircena. Toksikologija 124, 135–140 (1997).
L, R. i sur. Racionalna osnova za upotrebu esencijalnog ulja Bergamota u komplementarnoj medicini za liječenje kronične boli. Mini Rev Med Chem. 16, 721–728 (2016).
D, Y., L, M., JP, C. i J., M.-C. Upotreba kariofilen oksida kao antimikotičnog sredstva u in vitro eksperimentalnom modelu onihomikoze. Mycopathologia 148, 79–82 (1999).
De Meijer, EPM i Hammond, KM Nasljeđivanje kemijskog fenotipa u Cannabis sativa L. (II): biljke koje prevladavaju kanabigerol. Eufitika 145, 189–198 (2005).